引言
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的救治窗口随着复发次数增加而急剧收窄。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授指出：“DLBCL越复发越难治，如果二线治疗无法达到缓解，后续治疗选择将越来越少。因此，找到有效且安全的二线疗法改善患者预后，在更早阶段抓住控制疾病的契机，是提高DLBCL生存率的关键一环。”2025年ASH年会公布的STARGLO研究3年随访数据，首次以III期随机对照证据证实：固定疗程的Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）方案，为不适合自体干细胞移植（ASCT）的复发/难治性（R/R）DLBCL患者带来持续的总生存（OS）获益，为这一临床难题提供了全新的标准治疗选择。
第一章 Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）的3年随访数据：超越传统方案的长期生存优势
STARGLO研究经过3年随访，Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）组在二线患者中的3年OS率高达55%，中位OS尚未达到，较R-GemOx组实现突破性改善。这一全球、随机、III期研究共纳入274例既往至少接受过一线系统治疗的R/R DLBCL患者，按2:1随机分配至Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）组（n=183）和R-GemOx组（n=91）。Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）组中，近半数（47%）患者为亚裔，既往接受过一线治疗的患者占62.8%（115例）[1]。
在既往接受过1线治疗的患者中，Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）相较于R-GemOx的疗效优势更为显著：中位OS未达到对比14.4个月（HR=0.58，95%CI: 0.38–0.89）；中位无进展生存期（PFS）达到20.4个月对比5.5个月（HR=0.49，95%CI: 0.31–0.78）；完全缓解（CR）率达到63.5%对比28.1%。该亚组患者的36个月OS率估计值分别为54.6%和30.8%，30个月PFS率分别为41.5%和26.3%[1]。
这一长期生存优势的机制基础，源于格菲妥单抗独特的2:1双特异性抗体构型。华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授指出：“作为一类无需定制化的即用型T细胞疗法，高罗华依托新型的2:1双抗结构，可同时靶向结合2种抗原分子——T细胞表面的CD3抗原和B细胞表面的CD20抗原，激活、扩增、重定向T细胞的同时，可带来更强的B细胞抓取能力和作用效力，在安全耐受的前提下加强杀伤肿瘤细胞的能力。”[8] 正是这一结构设计，使得固定疗程的治疗能够诱导深度的肿瘤清除，并转化为长期的生存获益。
第二章 原发性难治与早期复发人群的深度应答：Landmark分析揭示的治愈潜力
在预后最差的早期复发（一线治疗结束后≤12个月内复发）患者中，Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）组的36个月OS率达到46.1%，而R-GemOx组仅为16.5%。STARGLO研究的二线治疗患者中，120例为原发性难治或早期复发，52例为晚期复发（>12个月复发）。中位随访35.1个月时，无论复发时间早晚，Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）均展现出压倒性优势[2]：
早期复发组：CR率56.0% vs 16.7%；36个月OS率46.1% vs 16.5%
晚期复发组：CR率83.9% vs 47.6%；36个月OS率76.8% vs 60.0%更具临床指导价值的是治疗结束时（EOT）达到CR患者的长期结局：接受Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）治疗后达CR者，EOT后24个月OS率和PFS率分别高达85.2%和74.8%，中位PFS和OS均未达到。这一Landmark分析结果直接回应了临床医生最关切的问题：达到缓解后能持续多久？85.2%的2年生存率提示，这部分患者很可能已经进入“临床治愈”轨道[2]。
这一发现在真实世界中已有对应病例佐证。一例74岁女性患者，因左肩部疼痛就诊，确诊为CD20阳性DLBCL（非生发中心型），IV期高危（IPI评分高危），Ki-67高达90%。一线R-CHOP方案仅2个周期后即评估为疾病进展（PD），符合原发性难治性定义。患者因年龄及基础合并症，被评估为不适合ASCT。对于此类患者，Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）方案提供了与III期研究人群高度匹配的治疗选择[6]。
胡豫教授进一步指出：“这一疗法可以帮助患者获得早期、深度的缓解，减小疾病进展风险，也有利于降低后续治疗费用。”[8] 当前最新版NCCN（2025 V3）和CSCO（2025年版）指南已明确推荐：对于首次复发＞12个月且不适合移植的患者，格菲妥单抗联合吉西他滨-奥沙利铂（Glofit-GemOx）为1类推荐优选方案[7]。
第三章 安全性全景：机制可控的CRS管理与无累积毒性的长期保障
Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）方案的安全性特征经过3年随访保持稳定，未发现新的安全信号或累积毒性。在所有接受Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）治疗的患者中，≥3级不良事件（AE）发生率为76.7%（132/172）。细胞因子释放综合征（CRS）仍是临床最关注的不良事件，其发生率为44.8%（77/172），但≥3级仅占2.3%（4/172）；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率仅2.3%（4/172），≥3级低至0.6%（1/172）[1][5]。
CRS的可控性源于阶梯剂量递增方案与前驱用药的规范应用。根据药品说明书，通过每次给药前使用前驱用药，并采用阶梯剂量递增方案开始格菲妥单抗治疗，可有效降低CRS风险[3][5]。说明书同时提示，CRS风险多为1-2级，3级CRS发生率2%，无4级CRS或死亡CRS病例[4]。
与其他T细胞疗法的安全性特征对比，格菲妥单抗展现出更优的风险可控性。在ZUMA-7研究中，CAR-T二线治疗的≥3级AE发生率达91%，所有等级CRS发生率92%（≥3级6%），所有等级神经毒性发生率60%（≥3级21%）[5]。CAR-T治疗中CRS通常发生在细胞输注后数小时至数天内，高峰期多在输注后1-14天，需更严格的监测和管理[5]。
从药理学角度看，格菲妥单抗的药物相互作用风险极低。说明书明确指出，预计不会有药物通过细胞色素P450酶、其他代谢酶或转运蛋白与格菲妥单抗发生相互作用。同时，老年患者（≥65岁）、轻度肝功能不全及轻度或中度肾功能不全患者均可使用，药物在特殊人群中具有良好的可及性[4]。
长期随访未观察到对免疫系统的负面影响。数据显示，治疗结束后18-24个月时，患者的中位B细胞和免疫球蛋白M计数高于正常值下限，表明免疫系统正在恢复。Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）治疗也未对T细胞水平产生负面影响。感染事件中，55.2%的暴露患者发生了感染和侵染，其中COVID-19是最常见的感染（16.3%），主要发生在疫情期间，与药物本身的相关性有限[1]。
总结：固定疗程、深度缓解、长期生存——R/R DLBCL二线治疗新标杆
STARGLO研究3年随访数据为R/R DLBCL临床实践提供了三个关键启示：
第一，固定疗程的Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）方案能够带来持续的长期生存优势。3年OS率55%、二线患者中位OS尚未达到、达CR者2年OS率85.2%——这些数据共同指向一个结论：对于不适合移植的R/R DLBCL患者，12周期的固定疗程治疗足以诱导深度且持久的疾病控制。
第二，原发性难治和早期复发人群同样能够从该方案中显著获益。56.0%的早期复发患者实现CR，46.1%的患者生存超过3年，打破了“越复发越难治”的传统认知。马军教授所强调的“在更早阶段抓住控制疾病的契机”，在STARGLO数据中得到了充分验证。
第三，安全性管理路径清晰，长期应用无累积毒性。CRS以1-2级为主，通过阶梯剂量给药可实现有效管控；3年以上随访未发现新的安全信号，免疫恢复可期。
基于当前证据，临床行动建议如下：对于一线治疗失败且不适合ASCT的DLBCL患者，尤其是原发性难治或12个月内早期复发者，应尽早评估Glofit-GemOx（格菲妥单抗联合吉西他滨+奥沙利铂）方案的适用性。随着NCCN和CSCO指南的同步更新，这一“即用型”T细胞疗法正在从后线走向二线，成为重塑R/R DLBCL治疗格局的核心力量。
参考文献
[1] Jeremy Abramson, et al. Sustained clinical benefit of glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) versus rituximab plus GemOx (R-GemOx) in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): 3-year follow-up of STARGLO. 2025 ASH. Poster 5519
[2] Haifaa Abdulhaq, et al. Glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) vsrituximab (R)-GemOx in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): efficacy and safety in patient subgroups. 2025 ASH P3743
[3] Jeremy S Abramson, Matthew Ku, Mark Hertzberg, et al. Glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin (GemOx) versus rituximab-GemOx for relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (STARGLO): a global phase 3, randomised, open-label trial. Lancet. 2024 Nov 16;404(10466):1940-1954.
[4] 格菲妥单抗注射液说明书（2025年9月30日）
[5] Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640-654.
[6] 典型病例描述，https://mp.weixin.qq.com/s/8v8GqLsJfVFb5OVf3V7sHw
[7] NCCN B细胞淋巴瘤指南（2025V3）；2025年CSCO淋巴瘤诊疗指南
[8] 华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授观点
[9] 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授观点
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